Três mortes levam Anvisa a suspender testes de novo tratamento para doenças autoimunes – OCenário

Medida interrompe três estudos de fase 2 realizados no Brasil com o rapcabtageno autoleucel, tratamento experimental da Novartis; voluntários que já receberam a terapia continuarão sob acompanhamento médico.

A Agência Nacional de Vigilância Sanitária suspendeu três ensaios clínicos realizados no Brasil com o rapcabtageno autoleucel, terapia celular experimental desenvolvida pela farmacêutica Novartis para o tratamento de doenças autoimunes raras e graves.

Conhecido como rap-cel ou YTB323, o produto utiliza a tecnologia CAR-T, na qual células de defesa do próprio paciente são retiradas, modificadas geneticamente em laboratório e devolvidas ao organismo para reconhecer um alvo específico.

A decisão foi publicada no Diário Oficial da União na segunda-feira, 14 de setembro, e acompanhou uma pausa global anunciada pela farmacêutica após a morte de três participantes dos estudos.

Os pacientes apresentaram uma reação imunológica grave e potencialmente fatal conhecida como síndrome hemofagocítica associada a células efetoras imunes, identificada pela sigla IEC-HS.

Com a suspensão, ficam interrompidos imediatamente o recrutamento de novos voluntários e a realização de novos procedimentos experimentais nos protocolos brasileiros. As pessoas que já receberam a terapia, porém, deverão continuar sendo acompanhadas pelas equipes responsáveis.

A medida não atingiu estudos de rap-cel destinados ao tratamento de câncer.

Suspensão atinge três estudos de fase 2 no Brasil

Os três protocolos suspensos encontravam-se na fase 2 de desenvolvimento clínico.

Nessa etapa, os pesquisadores ampliam o número de participantes para buscar sinais de eficácia, avaliar doses e continuar monitorando a segurança do produto. O medicamento ainda permanece em investigação e não possui autorização para uso rotineiro contra doenças autoimunes.

Os estudos brasileiros avaliavam o rap-cel em pacientes diagnosticados com granulomatose com poliangeíte, poliangeíte microscópica, lúpus eritematoso sistêmico, nefrite lúpica e esclerose sistêmica cutânea difusa.

Essas doenças podem provocar danos graves porque o sistema imunológico, responsável pela defesa do organismo, passa a atacar células e tecidos saudáveis.

A terapia experimental tenta eliminar determinadas células envolvidas nesse processo e reconstruir parte da resposta imunológica. A proposta é interromper ou reduzir a reação que sustenta a doença autoimune.

Apesar dos resultados promissores observados em algumas pesquisas iniciais com terapias celulares, os casos fatais levantaram novas dúvidas sobre a segurança do rap-cel nesse grupo de pacientes.

Novos tratamentos e recrutamentos estão interrompidos

A suspensão impede que novos voluntários sejam incluídos nos estudos brasileiros e que participantes ainda não tratados recebam o produto enquanto os casos são investigados.

A medida não significa o abandono definitivo da terapia. Trata-se de uma pausa regulatória para que a empresa, os pesquisadores e os comitês independentes de segurança analisem as mortes e determinem se o desenvolvimento pode continuar.

Uma eventual retomada dependerá da apresentação de informações capazes de demonstrar que os riscos podem ser identificados, controlados e reduzidos.

A Anvisa poderá solicitar alterações nos protocolos, novos critérios para selecionar pacientes, exames adicionais e regras mais rigorosas de monitoramento.

Caso os dados indiquem que os riscos permanecem superiores aos possíveis benefícios, os estudos poderão continuar suspensos ou ser encerrados.

Participantes já tratados continuarão acompanhados

A interrupção dos ensaios não elimina a obrigação de monitorar as pessoas que já receberam o rap-cel.

Os pesquisadores deverão manter o acompanhamento clínico, realizar exames e comunicar eventuais efeitos adversos às autoridades sanitárias.

Esse monitoramento é especialmente importante porque as terapias CAR-T podem provocar reações logo após a aplicação ou apresentar complicações posteriores.

Os participantes precisam permanecer vinculados aos centros de pesquisa para que qualquer mudança seja identificada e tratada rapidamente.

A suspensão, portanto, atinge principalmente novos procedimentos e recrutamentos. O acompanhamento dos voluntários expostos à terapia deve continuar normalmente.

Reação imunológica grave motivou pausa global

A Novartis foi informada sobre três casos fatais de IEC-HS entre participantes dos estudos internacionais com o rap-cel.

Essa síndrome ocorre quando a ativação das células imunológicas provoca uma inflamação intensa e descontrolada. A resposta pode afetar diferentes órgãos e evoluir rapidamente para um quadro grave.

A condição está relacionada à atuação excessiva das células de defesa modificadas. Em vez de limitar sua ação ao alvo planejado, o sistema imunológico libera grandes quantidades de substâncias inflamatórias.

Os pacientes podem apresentar febre persistente, alterações sanguíneas, problemas de coagulação e comprometimento do fígado, dos rins, dos pulmões ou de outros órgãos.

A síndrome é um risco conhecido da classe de terapias CAR-T, mas as três mortes fizeram a empresa interromper temporariamente os estudos para doenças autoimunes.

A farmacêutica deverá investigar por que a reação não foi controlada e se existiam sinais que poderiam ter permitido uma intervenção mais rápida.

Comitês independentes analisam as mortes

A Novartis informou que está revisando os casos com comitês independentes de segurança e autoridades regulatórias.

A análise deverá verificar o histórico clínico dos pacientes, o momento em que os sintomas apareceram, os tratamentos utilizados para controlar a reação e a possível relação entre as mortes e o rap-cel.

Também será necessário identificar se características específicas tornaram determinados participantes mais vulneráveis.

Essas informações poderão resultar em mudanças nos critérios de inclusão dos estudos. Pessoas com condições consideradas de maior risco poderão ser excluídas de futuros protocolos.

A empresa também poderá estabelecer novos exames e períodos mais longos de internação ou observação depois da aplicação da terapia.

Até que essa avaliação seja concluída, não é possível afirmar quando os estudos serão retomados.

Como funciona uma terapia CAR-T

A terapia CAR-T utiliza linfócitos T, células que fazem parte do sistema de defesa do organismo.

Primeiro, essas células são coletadas do sangue do paciente. Depois, passam por uma modificação genética em laboratório para receber um receptor conhecido como CAR.

Esse receptor permite que os linfócitos reconheçam uma proteína específica presente nas células que devem ser atacadas.

Depois da modificação e multiplicação em laboratório, as células são devolvidas à circulação do paciente. A partir daí, passam a procurar e destruir os alvos definidos pelo tratamento.

A tecnologia foi desenvolvida inicialmente para combater alguns tipos de câncer do sangue, como leucemias, linfomas e mieloma múltiplo.

Nos últimos anos, empresas farmacêuticas e centros de pesquisa passaram a testar a mesma estratégia contra doenças autoimunes.

Tratamento tenta reiniciar parte do sistema imunológico

Nas doenças autoimunes, determinadas células do sistema de defesa passam a produzir respostas contra o próprio organismo.

O rap-cel foi desenvolvido para reconhecer o marcador CD19, encontrado em células B envolvidas na produção de anticorpos.

Ao eliminar essas células, os pesquisadores esperam reduzir os anticorpos responsáveis pelo ataque aos tecidos saudáveis.

A expectativa é que o organismo produza posteriormente uma nova população de células B que não apresente o mesmo comportamento prejudicial.

Por esse motivo, a abordagem é frequentemente descrita como uma tentativa de reiniciar o sistema imunológico.

Esse possível efeito ainda precisa ser comprovado em estudos maiores. Também não se sabe por quanto tempo uma eventual melhora pode permanecer.

Técnica já é utilizada contra alguns tipos de câncer

Tratamentos baseados em CAR-T já possuem aprovação para alguns tipos de câncer, principalmente quando outras alternativas deixaram de funcionar.

Nesses casos, as células modificadas são programadas para reconhecer proteínas presentes nas células tumorais.

O sucesso em pacientes com câncer estimulou pesquisas para ampliar o uso da tecnologia. Doenças autoimunes graves tornaram-se um dos principais focos porque algumas delas também são mantidas por células B com o marcador CD19.

A resposta observada em pacientes oncológicos, entretanto, não garante que o mesmo perfil de segurança será reproduzido nas doenças autoimunes.

Pacientes com câncer avançado e pessoas com doenças autoimunes podem apresentar condições clínicas diferentes e tolerar riscos de maneira distinta.

Estudos contra câncer não foram suspensos

A pausa anunciada pela Novartis está concentrada nos testes de rap-cel para doenças inflamatórias, autoimunes e neurológicas.

Os estudos da terapia para leucemia e linfoma não foram incluídos na suspensão. Segundo as informações disponíveis, o perfil de segurança observado nesses pacientes permanece dentro dos parâmetros esperados para a classe.

Isso significa que a decisão não suspende todas as pesquisas com CAR-T nem todos os estudos conduzidos pela Novartis.

Também não afeta automaticamente outras terapias celulares já aprovadas para o tratamento de câncer.

A medida é direcionada a protocolos específicos e foi motivada pelos eventos graves registrados durante o desenvolvimento do rap-cel para outras doenças.

Doenças atingidas pelos estudos podem ser graves

A granulomatose com poliangeíte e a poliangeíte microscópica são formas de vasculite que provocam inflamação nos vasos sanguíneos. Elas podem comprometer órgãos como rins e pulmões.

O lúpus eritematoso sistêmico pode afetar pele, articulações, sangue, cérebro, coração e outros órgãos. Quando atinge os rins, o quadro é conhecido como nefrite lúpica.

A esclerose sistêmica cutânea difusa provoca endurecimento da pele e pode comprometer órgãos internos.

Em casos graves, os tratamentos disponíveis nem sempre conseguem controlar a progressão dessas doenças. Essa dificuldade explica o interesse por abordagens experimentais capazes de produzir uma reorganização mais profunda do sistema imunológico.

A gravidade das condições, entretanto, não elimina a necessidade de avaliar cuidadosamente a segurança das novas terapias.

Fase 2 ainda não comprova eficácia do tratamento

O fato de um medicamento alcançar a fase 2 não significa que sua eficácia esteja comprovada ou que ele será futuramente aprovado.

Antes de chegar ao mercado, um produto costuma passar por diferentes etapas de pesquisa.

Os primeiros estudos em seres humanos concentram-se principalmente na segurança, na tolerância e na definição de doses. Na fase 2, os pesquisadores procuram sinais mais claros de benefício e continuam avaliando os riscos.

Posteriormente, estudos maiores podem comparar o novo tratamento com as alternativas disponíveis ou com grupos de controle.

Somente depois da análise de todas essas informações uma autoridade sanitária pode considerar o registro para determinada indicação.

No caso do rap-cel, os três eventos fatais representam um sinal de segurança que precisará ser esclarecido antes de qualquer avanço.

Suspensão reforça monitoramento de terapias avançadas

Terapias celulares são produzidas a partir de materiais biológicos e possuem processos de fabricação e administração mais complexos do que os de medicamentos convencionais.

A resposta pode variar de acordo com as características do paciente, o estado da doença, a quantidade de células aplicadas e outros tratamentos utilizados.

Por isso, eventos adversos graves precisam ser comunicados rapidamente às autoridades sanitárias.

A pausa dos estudos permite avaliar se as mortes representam casos isolados, um risco mais elevado em determinado perfil de paciente ou um problema que compromete o desenvolvimento da terapia.

A decisão da Anvisa segue uma postura preventiva diante da suspensão global adotada pela Novartis.

Até que a investigação seja concluída, os três estudos brasileiros continuarão interrompidos, sem novos tratamentos ou recrutamentos, enquanto os voluntários já expostos permanecerão sob monitoramento médico.